SMA’nın Klinik Şiddetini Belirleyen Genler

Mutasyona uğramış SMN proteininin stabilitesi ve oligomerizasyonu SMA’nın klinik şiddetini belirlemektedir.



Spinal müsküler atrofi (SMA), merkezi sinir sistemini ve iskelet kas sistemini etkileyen kalıtsal bir nöron hastalıktır. Yapılan araştırmalar, genel popülasyonda yaklaşık 6000 ila 20.000 canlı doğumda yaklaşık 1 insidansı  ile tartışmasız en yaygın genetik bozukluk olduğunu göstermiştir. SMA klinik olarak tip 0, tip1, tip2, tip 3 ve tip 4 olarak beş gruba ayrılır. Kromozom 5q13, SMN1 ve SMN2 üzerinde bulunan hayatta kalma motor nöron (SMN) genlerinin 1995 yılında SMA ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. SMN1 ve SMN2, aralarında yalnızca beş nükleotid farkı bulunan hemen hemen aynı genlerdir. Bu farklılıklar, kodlanmış amino asit dizisinde değişikliklere yol açmaz. Ancak, SMN1 ve SMN2'nin gen ekspresyon modelleri  farklıdır. SMN1 yalnızca tam uzunlukta (FL) SMN1 transkript ve FL-SMN1 proteini üretir. Buna karşılık, SMN2 yalnızca küçük miktarlarda FL-SMN2 transkripti ve FL-SMN2 proteini üretir. SMA'ya yol açan mutasyonlardan bazıları, SMN1 genindeki küçük eklemeler, silmeler ve bazen yanlış anlamlı mutasyonlardır. Bu ince mutasyonlar genellikle hastalarda bir SMN1 alelinde bulunurken, diğer SMN1 alelinde delesyon veya dönüşüm bulunmaktadır. Bilindiği kadarıyla, homozigot bir durumda meydana gelen ince mutasyona ilişkin sadece iki rapor yayınlanmıştır. Araştırmacılar bu çalışmada, intragenik SMN1 mutasyonu olan hastaların klinik fenotipini belirleyen faktörleri netleştirmek için mutasyona uğramış SMN1 proteinlerinin stabilitesi ve oligomerizasyon kabiliyetini tahmin etmeye çalıştıklarını bildirmişlerdir. Burada nihayet mutasyona uğramış SMN1 proteininin FL-SMN2 proteini ile etkileşiminin bu tür SMA hastalarının klinik şiddetini belirleyebileceği öne sürülmüştür. Çalışmaya katılan altı hastada beş intragenik mutasyon tespit edilmiştir. Bu çalışmadan önce, laboratuvarda analiz edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Tüm prosedürler, Kobe Üniversitesi Tıp Enstitüsü Etik Kurulu tarafından gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır. Ayrıca  Dünya Tıp Birliği Helsinki Bildirgesi'ne uygun olarak yapılmıştır.

SMA’nın klinik şiddeti SMN2 genlerinin koyya sayısı ile ilişkilidir.

 SMA'nın klinik şiddeti, esas olarak SMN2 genlerinin kopya sayısı ile ilişkilidir. En şiddetli hastalık formuna sahip bebeklerde (tip 0) genellikle SMN2'nin yalnızca bir kopyası bulunurken, SMA tip 1'li bebeklerde genellikle iki veya üç kopya bulunur. SMA tip 2 genellikle üç kopya ile ilişkilendirilir, tip 3 hastalarda üç ila dört kopya bulunmakla birlikte tip 4 olan hastalarda ise genellikle dört veya daha fazla kopya bulunmaktadır. Bu bulgulara dayanarak, SMN2'nin çoklu kopyalarının varlığının, SMN1 geninin silinmesini, hastalığın klinik şiddetini değiştirerek telafi edebileceği düşünülmüştür. Bununla birlikte, klinik bağlamda, daha şiddetli bir fenotipe sahip ancak daha yüksek bir SMN2 kopya sayısına veya daha hafif bir fenotipe sahip ancak daha düşük bir SMN2 kopya sayısına sahip hastalar dahil olmak üzere bazı istisnai durumlarla karşılaşılmıştır. Beklenenden daha şiddetli bir fenotip gösteren üç SMN2 kopyası olan iki tip 1 hasta ve bağımsız yürüyebilen sadece tek bir SMN2 kopyası olan iki tip 3 hasta bildirilmiştir. Araştırmacılar bu hastaların bir SMN1 alelinin silinmesi için heterozigot ve tutulan SMN1 alelinde intragenik bir mutasyona sahip olduklarını belirtmişlerdir. SMN2 kopya sayısı her zaman SMA hastalarının, özellikle de tutulan SMN1 alelinde intragenik mutasyonu olan hastaların klinik şiddeti ile ilişkili değildir. Araştırmacılar intragenik SMN1 mutasyonlarının yerleri ve türlerinin, klinik fenotipin belirlenmesinde SMN2 kopya sayısından daha kritik olabileceğini ifade etmişlerdir. Bu çalışmada, mutasyona uğramış SMN1 proteininin stabilitesi ve oligomerizasyon yeteneğinin, protein stabilitesini belirleyebileceğine ve bir intragenik SMN1 mutasyonunun neden olduğu SMA'nın klinik şiddeti ile ilişkilendirilebileceği sonucuna ulaşılmıştır.

REFERANSLAR

  1. Niba ETE, Nishio H, Wijaya YOS, Ar Rochmah M, Takarada T, Takeuchi A, Kimizu T, Okamoto K, Saito T, Awano H, Takeshima Y, Shinohara M. Stability and Oligomerization of Mutated SMN Protein Determine Clinical Severity of Spinal Muscular Atrophy. Genes (Basel). 2022 Jan 24;13(2):205. doi: 10.3390/genes13020205. PMID: 35205250; PMCID: PMC8872419.